Лечение гормонами щитовидной железы — дозы и особенности приема препаратов

Синтетически приготовленная натриевая соль левотиреоидного тироксина (Т4) является препаратом первого выбора для лечения первичного и вторичного гипотиреоза, независимо от его причины, в любой возрастной группе. 

Особенности приема левотироксина натрия

Синтетически полученный левотироксин натрия (L-T4), принимаемый перорально, является стандартным лечением как первичного, так и вторичного гипотиреоза, независимо от его причины, на различных этапах жизни, таких как беременность, неонатальный период, детство, во всех возрастных группах, также у пожилых людей с сопутствующими заболеваниями. 

Сухие препараты щитовидной железы, трийодтиронин или комбинированный тироксин с трийодтиронином не рекомендуются рядом научных обществ, включая ETA (Европейская тироидная ассоциация), ATA (Американская тироидная ассоциация) и AACE (Американская ассоциация клинических эндокринологов).

Всасывание тироксина — почему нужно соблюдать условия приема препарата

Препараты тироксина всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, из которых 21% — в двенадцатиперстной кишке, 45% — в верхнем отделе тонкой кишки и 34% — в нижнем отделе тонкой кишки, что приводит к максимальному увеличению концентрации тироксина в сыворотке крови через 2-4 часа.

Период полувыведения гормона составляет 7 дней, поэтому стабильный уровень тироксина достигается при ежедневном введении. Степень абсорбции таблетированного препарата зависит от pH желудка. Пост увеличивает степень абсорбции, тогда как прием пищи и некоторые лекарства, а также синдромы мальабсорбции ухудшают ее. 

При приеме натощак абсорбируется 70-80% введенной дозы. Считается, что использование желатиновых капсул и капель может обеспечить 100% всасывание, поскольку в этой форме оно не зависит от pH желудочного сока. Единичные сообщения указывают на улучшение всасывания тироксина при одновременном приеме 500 мг витамина С по неизвестному механизму, возможно, зависящему от повышенной растворимости таблетки в желудке. Биодоступность препаратов тироксина, особенно дженериков, варьируется.

Цель лечения

Целью лечения тироксином является достижение клинического и биохимического эутиреоза, контролируемого по достижению желаемой концентрации ТТГ, и избежание передозировки. Лечение предотвратит прогрессирование гипотиреоза с риском гипометаболической комы (микседемной комы), улучшает качество жизни, снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, нарушений менструального цикла и улучшает фертильность. Лечение беременной предотвращает акушерские осложнения и обеспечивает правильное развитие ЦНС ребенка. Лечение детей предотвращает неврологические и соматические осложнения. 

Недостаточная доза тироксина приводит к стойким симптомам гипотиреоза, повышению уровня холестерина и холестерина ЛПНП, когнитивным нарушениям, повышению диастолического артериального давления, увеличению веса, повышенному риску ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смертности. 

Передозировка тироксином приводит к появлению симптомов гипертиреоза, сердечно-сосудистых заболеваний, включая фибрилляцию предсердий и остеопороз с повышенным риском переломов.

• Преимущества лечения явного гипотиреоза достигаются в любом возрасте. 
• Преимущества лечения субклинического гипотиреоза зависят от возраста — они наиболее выражены у молодых людей в период деторождения. 
• Лечение после 60 лет не улучшает качество жизни и не снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. 
• У детей лечение субклинического гипотиреоза остается спорным, в большинстве рекомендаций указывается, что лечение случаев с концентрацией ТТГ 5-10 мЕд / л не является необходимым и не улучшает психомоторные и соматические параметры ребенка. Однако это необходимо в случае концентрации ТТГ> 10 мЕд / л.

Беременным женщинам также требуется лечение в субклинической фазе гипотиреоза.

Принципы лечения тироксином

Лечение тироксином может быть начато на основе полной дозы, полученной с момента начала лечения, или с титрования дозы. 

• У новорожденных и беременных женщин, как правило, назначают полную дозу, это также может применяться к молодым людям с кратковременным гипотиреозом. 
• Пациентам старше 50-60 лет рекомендуется постепенное введение препарата. 
• Новорожденным первоначально вводят 10-15 мкг / кг / день без риска неблагоприятного воздействия на развитие костей. 

Сосуществование недостаточности коры надпочечников требует сначала поставки стероидного заместителя, а затем гормонов щитовидной железы.

Доза тироксина, необходимая для выздоровления, зависит от ряда факторов:

• Причины гипотиреоза — более высокая доза в случае атирии по сравнению с пациентами, у которых еще осталась собственная щитовидная железа;
• Тяжесть гипотиреоза — более высокая доза при явном, чем субклиническом гипотиреозе;
• Возраст — более низкая доза в пожилом возрасте из-за более низкого метаболизма Т4;
• Пол — более низкая доза у мужчин, чем у женщин в пременопаузе;
• Масса тела — хороший параметр для оценки начальной дозы (начало терапии), для молодых людей полная замещающая доза: 1,6-1,8 мкг / кг / сут, доза подавления: 2-2,5 мкг / кг / сут.;
• Безжировая масса тела — лучший параметр для оценки необходимой дозы;
• Активность дейодиназы — снижается у пожилых людей, страдающих ожирением, при хронических и острых заболеваниях, повышается в опухолях, содержащих дейодиназы, например, при гемангиоме;
• Полиморфизм дейодиназы — приводит к необходимости увеличения дозы;
• Беременность — увеличение дозы на 50%, что соответствует примерно 2-2,4 мкг / кг / сут.;
• Прием пищи и лекарств.

Следует понимать, что поступление тироксина не является точной имитацией физиологии, а ТТГ не является идеальным маркером тканевого эутиреоза. Это особенно верно для пациентов после тотальной тиреоидэктомии — органа, являющегося источником как тироксина (Т4), так и трийодтиронина (Т3). 

Щитовидная железа вырабатывает тироксин и трийодтиронин в молярном соотношении 15: 1. У нас нет сложных препаратов, имитирующих физиологическую секрецию. Доступные препараты Т3 с периодом полувыведения 1 день рекомендуются пациентам с дифференцированным раком щитовидной железы в течение короткого времени после отмены тироксина, чтобы обеспечить более короткий перерыв в дефиците гормонов щитовидной железы и при лечении гипометаболической комы.

Полиморфизм генов дейодиназы 2 типа или транспортеров тироидных гормонов может снизить доступность метаболически активного трийодтиронина в тканях. Молекулярные тесты обнаруживают эти нарушения, но в настоящее время они не рекомендуются в клинической практике из-за ограниченной доступности и возможности других факторов, влияющих на внутриклеточные концентрации гормонов щитовидной железы. 

Однако следует отметить, что определенная группа пациентов получит пользу от комбинации тироксин + трийодтиронин. В комплексном препарате должно поддерживаться соответствующее молярное соотношение Т4 к Т3, препарат трийодтиронина должен характеризоваться длительным периодом полувыведения, с медленно высвобождающимся активным веществом, без риска быстрых изменений концентрации трийодтиронина в сыворотке. 

По мнению многих обществ, включая AACE, ATA и ETA, В настоящее время комбинированное лечение противопоказано беременным, а также пациентам с сердечной аритмией и сердечной недостаточностью. Оно приемлемо для пациентов со стойкими симптомами гипотиреоза, несмотря на биохимический эутиреоз, для улучшения качества жизни. 

Этот вид терапии может быть назначен в исключительных случаях квалифицированными специалистами, которые внимательно следят за лечением с возможностью выявления и предотвращения побочных эффектов. 

Тканевые биомаркеры, зависящие от действия гормонов щитовидной железы, таких как холестерин, креатинкиназа, SHBG, также могут указывать на метаболический контроль. Следует помнить, что эти параметры недостаточно чувствительны и специфичны, поэтому их нельзя рекомендовать в повседневной клинической практике.

Стандартным является ежедневное утреннее введение тироксина натощак за 30-60 минут до завтрака, альтернативный вариант — ежедневный прием в течение 3-4 часов после ужина. У не сотрудничающих пациентов успешные результаты также достигаются после введения необходимой полной еженедельной дозы один раз в неделю или разделенной на две дозы, вводимые дважды в неделю.

Еженедельный прием не рекомендуется пациентам с ишемической болезнью сердца из-за преходящего сверхфизиологического повышения концентрации гормонов щитовидной железы в течение 1-2 дней после приема. 

При нарушении абсорбции возможно еженедельное внутримышечное введение в дозе, сниженной до 70% от пероральной. При парентеральном снижении дозы учитывается принцип неполного всасывания препарата из желудочно-кишечного тракта.

Мониторинг лечения

Мониторинг лечения тироксином первичного гипотиреоза возможен путем оценки концентрации ТТГ, а у пациентов с вторичным гипотиреозом — путем тестирования концентрации fT4. Только у детей с врожденным первичным гипотиреозом также необходимо проверить концентрацию Т4, которая должна быть в верхнем диапазоне нормы или в верхней половине нормы. Это состояние должно быть достигнуто через 2-4 недели после начала лечения, а затем следует контролировать уровни ТТГ и fT4 каждые 1-2 месяца в течение первого года жизни. 

Обычно ТТГ оценивается через 4-8 недель после начала лечения и каждые 6-12 месяцев после его достижения. Во время беременности требуется ежемесячная проверка ТТГ.

Подсчитано, что 10% должным образом леченных пациентов не достигают удовлетворительного улучшения качества жизни, несмотря на метаболический контроль.

Эталонные значения ТТГ в зависимости от возраста и терапевтических показаний приведены в таблице 1.

Таблица 1. Желаемые уровни ТТГ у пациентов, получавших тироксин

Повышенный уровень ТТГ у пациентов, получавших тироксин

Поддержание высокого уровня ТТГ, несмотря на лечение тироксином, может быть связано с:

• Отсутствием сотрудничества, пропуском приема таблеток каждый день (касается 30-80% пациентов с подтвержденным повышенным уровнем ТТГ во время лечения).
• Неправильной дозой или способом введения.
• Мальабсорбцией из-за целиакии, непереносимости лактозы, атрофического гастрита, инфекции Helicobacter pylori, кишечных инфекций, включая лямблии, чрезмерного роста бактерий тонкого кишечника, заболеваний печени, таких как цирроз, застойная печеночная недостаточность, недостаточность поджелудочной железы, хирургическое вмешательство в кишечник, приводящее к укорочению кишечника, прием лекарств, которые мешают всасыванию тироксина, таких как кальций, железо, ингибиторы протонной помпы, ингибиторы H 2.
• Увеличением оборота или выведения тироксина.
• Наличием п / тел, мешающих определению ТТГ, вызывающих ложно высокую концентрацию ТТГ.
• Сосуществованием устойчивости к гормонам щитовидной железы.
• Сосуществованием надпочечниковой недостаточности.

Оценка абсорбции тироксина из желудочно-кишечного тракта может быть выполнена на основе теста, состоящего из однократного введения 1000 мкг Т4 натощак и теста fT4 через 2, 4 и 6 часов. Если пик концентрации ожидается через 2 часа и должен быть выше верхнего предела нормы, значение ниже 20 пмоль / л следует оценивать как мальабсорбцию — мальабсорбцию или очевидную мальабсорбцию — псевдомалабсорбцию. 

В тест можно добавить парацетамол — препарат, у которого механизм абсорбции отличается от механизма абсорбции тироксина. Он заключается в одновременном приеме 1000 мкг тироксина и 1000 мг парацетамола с оценкой концентрации fT4 и парацетамола в крови как перед исследованием, так и на 1-м, 2-м, 3-м и 4-м часах теста. 

Доказательством приема парацетамола является наличие препарата в сыворотке крови, а доказательством приема и абсорбции тироксина — повышение концентрации fT4.

Синдром Вильсона

Доктор Деннис Уилсон из Флориды предложил использовать трийодтиронин у пациентов с такими клиническими симптомами гипотиреоза, как усталость, задержка воды, увеличение веса, сухость кожи и ломкость ногтей, депрессия, потеря памяти, боли в мышцах и суставах, гипогликемия, запор, синдром кишечника. раздражительность и хроническая усталость, температура тела 36,6 ° C (97,8 ° F) или ниже при нормальном уровне ТТГ и гормонов щитовидной железы. 

Он объяснил это тканевым дефицитом трийодтиронина и назвал это состояние синдромом Вильсона. В связи с потенциальным риском неблагоприятного воздействия таких процедур на кости и сердце, а также с возможностью отсрочить диагностику другой причины вышеупомянутых заболеваний, ATA в 2005 г. опубликовала заявление об отсутствии существенных оснований для диагностики синдрома Вильсона.

Лечение гормонами щитовидной железы — это всегда сложный вопрос

Есть много доказательств того, что ТТГ не является идеальным маркером метаболического контроля, и у некоторых пациентов лечения одним тироксином недостаточно. Особенно это относится к пациентам после полной тиреоидэктомии или с полиморфизмом дейодиназной активности. 

Комбинирование Т4 с Т3 в соответствующем молярном соотношении имитирует физиологию, учитывая потребность в трийодтиронине в форме препарата длительного действия с медленным высвобождением. Но единого мнения о лечении субклинического гипотиреоза у детей на этот счет нет. 

Есть сомнения относительно лечения синдрома низкого Т3 препаратами трийодтиронина. Роль тироксина в лечении узлового зоба рассматривается с учетом данных, показывающих взаимосвязь между повышенной концентрацией ТТГ и возникновением рака щитовидной железы. 

Хорошей возможностью для пациентов с раком щитовидной железы может быть использование аналогов гормонов щитовидной железы, способных подавлять ТТГ, не оказывая влияния на сердечно-сосудистую систему и кости. Аналогичным образом для лечения гиперхолестеринемии без риска неблагоприятных сердечно-сосудистых и костных эффектов могут применяться аналоги гормонов щитовидной железы с селективной активностью агонистов печеночных рецепторов, например эпротиром.

Выводы

Хотя здоровая щитовидная железа является источником как тироксина, так и трийодтиронина, препараты трийодтиронина или комбинированный тироксин с трийодтиронином не рекомендуются. Трийодтиронин рекомендуется только пациентам с дифференцированным раком щитовидной железы, краткосрочным курсом после отмены тироксина и при лечении гипометаболической комы. 

Цель лечения тироксином — достижение клинического и биохимического эутиреоза. ТТГ — удобный параметр для диагностики и мониторинга лечения, за исключением таких состояний, как центральный гипотиреоз, лекарственное обеспечение (глюкокортикоиды, дофамин), наличие антител к ТТГ, ранняя беременность, надпочечниковая недостаточность (возможно повышение ТТГ). 

Доза препарата зависит от ряда факторов, включая причину и тяжесть гипотиреоза, возраст, вес и сопутствующие заболевания. Стандартным является ежедневный прием препарата натощак за 30-60 минут до завтрака, альтернативный вариант — ежедневный прием через 3-4 часа после ужина. 

Успешные результаты также достигаются, когда полную еженедельную дозу вводят один раз в неделю или разделяют на две дозы, вводя их два раза в неделю. В случаях нарушения всасывания возможно внутримышечное введение еженедельно. Ежедневное внутривенное введение можно использовать у пациентов с тяжелым гипотиреозом, которых нельзя лечить перорально. 

Оценка абсорбции тироксина из желудочно-кишечного тракта может быть проведена на основе теста, состоящего из однократного введения 1000 мкг Т4 натощак и тестирования fT4 через 2, 4 и 6 часов. Исследование дифференцирует мальабсорбцию от псевдомалабсорбции. Препараты разных фирм не считаются равноценными, поэтому следует избегать изменения препаратов после установления дозы.

Источники

• Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ et al.: Рекомендации по лечению гипотиреоза, подготовленные Американской тироидной ассоциацией, Целевая группа по замещению тироидных гормонов. Thyroid 2014; 
• Джубиз В., Рамирес В. Влияние витамина С на абсорбцию левотироксина у пациентов с гипотиреозом и гастритом. J Clin Endocrinol Metab 2014;
• Хейс М.Т.: Парентеральное введение тироксина. Thyroid 2007;
• Кемпке Дж .: Лечение мальабсорбции тироксина. J Clin Endocrinol Metab 2015;
• Бионди Б., Вартофски Л.: Лечение гормоном щитовидной железы. Эндокринные обзоры 2015;
• Андерсон Л.: Изолированная мальабсорбция тироксина, леченная внутримышечными инъекциями тироксина. Am J Med Sci 2009;
• Tonjes A: Нарушение энтерального всасывания левотироксина при гипотиреозе, рефрактерном к пероральной терапии, после абляции щитовидной железы по поводу папиллярного рака щитовидной железы: клинический случай и кинетические исследования. Thyroid 2006.

[dcb id=9583]